Ageha Yoshina to pewny siebie licealista, który za odpowiednią opłatą rozwiązuje cudze problemy. Pewnego dnia znajduje w budce telefonicznej tajemniczą kartę z napisem „Psyren” i zabiera ją ze sobą. Wkrótce odkrywa, że jego cicha, wycofana koleżanka z klasy, Sakurako Amamiya, posiada identyczną kartę i błaga go o pomoc. Gdy dziewczyna nagle znika bez śladu, Ageha, kierowany niepokojem i ciekawością, wybiera numer z karty.
Trafia w sam środek śmiertelnie niebezpiecznej „gry” w obcym, postapokaliptycznym świecie zwanym Psyren, gdzie roi się od potworów zwanych Taboo. Uwięziony między dwoma rzeczywistościami, Ageha zostaje zmuszony do obudzenia w sobie mocy PSI – nadnaturalnych zdolności psychicznych, które mogą dać mu szansę na przetrwanie. Wraz z Sakurako i innymi uczestnikami staje do walki o życie oraz o powrót do normalnego świata, odkrywając przy tym mroczne tajemnice Psyren i możliwe powiązania tego miejsca z przyszłością ich własnej rzeczywistości. Seria łączy dynamiczną akcję, tajemnicę i klimat thrillera science fiction.
