Dziwne, pierwotne byty zwane mushi nadal wywołują tajemnicze zmiany w życiu ludzi. Wędrujący Mushishi, Ginko, nieustannie próbuje naprawiać niezwykłe i budzące niepokój sytuacje, na jakie natrafia podczas swoich podróży od wioski do wioski. Pętle czasu, żywe cienie czy telepatia to jedynie niektóre z widocznych skutków ingerencji mushi, jednak nawet subtelniejsze symptomy – czasem pojawiające się dopiero po latach – wzbudzają u Ginko zaniepokojenie.
Jako swego rodzaju arbiter, Ginko musi oceniać, które mushi są błogosławieństwem, a które przekleństwem; granica ta jest jednak wyjątkowo nieostra. Bohaterowie, których spotyka, czasami pragną korzystać z nadanych mocy do zatracenia, innym zaś zależy na pozbyciu się „przypadłości”, nie zdając sobie sprawy z ich ochronnej natury. Każdy, kto styka się z mushi, zostaje zmuszony do zaakceptowania niepojętych konsekwencji swoich działań i zmierzenia się z niewidocznymi ranami z przeszłości. Mushishi Zoku Shou 2nd Season to spokojna, nastrojowa opowieść o egzystencjalnych wyborach, nieuchronności zmian i balansowaniu na granicy światów ludzi oraz mushi.
