„Black Bullet” to anime rozgrywające się w 2021 roku, gdzie ludzkość musi stawić czoła parazytującemu wirusowi „Gastrea”, zmieniającemu ludzi w potwory. Ocalałe resztki ludzkości schroniły się za murami z Varanium – jedynego materiału mogącego zaszkodzić Gastrei. W odpowiedzi na groźbę Gastrei, powołano „Przeklęte Dzieci” – dziewczynki, które dzięki śladowym ilościom wirusa w ich ciałach, posiadają superludzkie zdolności. Te dzieci, nazywane formalnie Inicjatorami, są parowane z Promotorami – osobami mającymi za zadanie je chronić i prowadzić. Te dwuosobowe zespoły są wysyłane na misje, aby walczyć z potworami stworzonymi przez wirusa Gastrea i trzymać je na dystans. „Black Bullet” skupia się na zespole składającym się z Enju Aihara, Inicjatora, i Satomi Rentaro, Promotora, którzy podejmują się misji walki z rosnącym zagrożeniem Gastrea w swoim rodzinnym Tokio.