„Black Jack 21” to kontynuacja oryginalnej serii, którą nie łączy bezpośrednia relacja z oryginałem. Black Jack usiłuje odkryć prawdę, stojącą za wypadkiem bombowym, który zabił jego matkę. Podczas śledztwa wniknie w tajemnice Organizacji i Projektu „Noir”, w który zaangażowani byli jego ojciec i inni znani lekarze.