„Blame! Prologue” jest oparte na mandze Blame! autorstwa Nihei Tsutomu. Osadzone w tajemniczym mieście o tysiącach poziomów, z których nie można odróżnić nieba od ziemi. Tajemniczy Killy wędruje poprzez jego dziwaczne i zwiastujące złowieszczą atmosferę poziomy, gdzie granice pomiędzy maszyną a żywym organizmem zostały zatarte.