Akcja anime rozgrywa się w latach dwudziestych XX wieku na terenie Stanów Zjednoczonych—w epoce jazzu i prohibicji, w czasach, gdzie światu zagrażają zagadkowe demony. Opowieść skupia się na energicznej młodej zakonnicy, Rosette Christopher, należącej do tajnej organizacji religijnej o nazwie Zakon Magdaleny, która zajmuje się zwalczaniem sił nadprzyrodzonych.

Towarzyszy jej tajemniczy chłopak-demon imieniem Chrno, z którym Rosette zawarła niezwykły pakt. Wspólnie przemierzają Stany Zjednoczone, ścigając mroczne istoty i starając się rozwiązać zagadkę zaginięcia młodszego brata Rosette. W pełnej napięcia walce z demonami i nieuniknionymi przeciwnościami losu, bohaterowie stają nie tylko przed zagrożeniami zewnętrznymi, ale i przed własnymi lękami oraz trudnymi emocjami.

Chrno Crusade łączy dramat, akcję, elementy fantasy oraz lekką dawkę humoru, ukazując głębię przyjaźni, poświęcenia i nadziei w mrocznych czasach.