W świecie spustoszonym przez zjawisko zwane Death Stranding, granice między światem żywych a zmarłych uległy całkowitemu zatarciu. Widma zmarłych nawiedzają jałowe równiny i ruiny dawnych miast, a każdy ich kontakt z życiem grozi kolejnym kataklizmem. Ludzkość rozpada się na rozproszone enklawy, a nieliczni kurierzy–porterzy stają się jedynymi nićmi łączącymi odizolowane społeczności.
Podczas gdy Sam Bridges przemierza Amerykę, gdzieś w innej części kontynentu rozgrywa się równoległa opowieść. Stary mężczyzna szuka zbawienia poza siecią połączeń, którą próbuje odbudować Bridges. Kobieta–wojowniczka marzy o wiecznej wojnie jako nowym ładzie świata, chłopak żywi żądzę zemsty wobec słynnego portera, a młoda dziewczyna wybiera dobrowolną samotność. Ich losy krzyżują się w cieniu nadciągającej zagłady, gdy kolejny „wybuch” – metaforyczny i dosłowny – ma zadecydować o ostatecznym końcu lub odrodzeniu ludzkości.
