Drużyna Devil Bats z liceum Deimon zostaje niespodziewanie wybrana do udziału w prestiżowym wydarzeniu sportowym o nazwie Golden Bowl. Turniej ten gromadzi najlepsze drużyny futbolu amerykańskiego z liceów w Japonii, a Devil Bats, choć niedoświadczeni i dalecy od bycia faworytami, podejmują to wyzwanie z odwagą i determinacją. Głównym bohaterem jest Sena Kobayakawa, nieśmiały chłopak, który ukrywając swą prawdziwą tożsamość pod pseudonimem „Eyeshield 21”, staje się niezbędnym elementem drużyny dzięki swym niezwykłym zdolnościom biegacza. Teraz, mierząc się z nowym przeciwnikiem i próbując odnaleźć się na dużej scenie futbolowej, Sena razem ze swoimi przyjaciółmi przeżywa sportową przygodę, pełną humoru, emocji oraz inspirujących chwil. Czy Devil Bats uda się wykazać duchem walki i zdobyć wymarzone trofeum, czy też przeżyją jedynie ulotny sen?

