„Grendizer U” to opowieść o Księciu Fleedzie, ocalałym z planety Fleed, który ucieka na Ziemię, na pokładzie tajemniczego „statku kosmicznego”. Wychowywany przez Dr. Umona jako jego adoptowany syn, jest znany jako Daisuke Umon. Po latach spędzonych na Ziemi musi stawić czoła zagrożeniu ze strony Króla Vegi i jego armii, którzy chcą podbić naszą planetę. Razem ze swoimi przyjaciółmi Koji i Hikaru (a później także z młodszą siostrą Maria Grace), Duke postanawia przeciwstawić się wrogowi, wykorzystując swoją najpotężniejszą broń – wszechmocnego Grendizera.