„Hand Shakers” to anime pelne walki i prób. Główni bohaterowie, zwani „Hand Shakers”, przenoszą się do innego wymiaru – Zigguratu. Tam muszą stawić czoła innym param, by walczyć o prawo spotkania z Bogiem, który spełnia jedno życzenie. Tazuna, uczennica liceum z talentem do naprawiania rzeczy, jest jednym z Hand Shakers. Po spotkaniu z Koyori – dziewczyną leżącą w łóżku, która przypomina mu zmarłą siostrę – Tazuna budzi swoją moc jako Hand Shaker. Niestety, życie Koyori jest bezpośrednio związane ze statusem Hand Shaker, co oznacza, że jeżeli Tazuna puści jej dłoń, dziewczyna umrze. Spotkanie z Bogiem to ich jedyna szansa na uratowanie Koyori. Duo musi zadbać o to, by ich wyjątkowe moce działały razem, pokonać rywalizujące Hand Shakers i spełnić swoje życzenie.