Kanako Miyamae to nastolatka, która przenosi się do katolickiej szkoły dla dziewcząt Ame no Kisaki, aby znaleźć upragnioną miłość i przezwyciężyć swoją nieśmiałość wobec chłopców. Jej plan szybko jednak komplikuje się, gdy poznaje Mariyę Shidou—piękną, pełną wdzięku i powszechnie uwielbianą uczennicę, która w rzeczywistości okazuje się być chłopakiem przebranym za dziewczynę. Mariya szybko dostrzega sekret Kanako i bezwzględnie wykorzystuje go przeciwko niej, prowadząc do ciągłych zabawnych sytuacji. Seria przedstawia komedię absurdu i romantycznych perypetii w konwencji szkoły żeńskiej, stawiając bohaterkę wobec coraz trudniejszych prób ukrycia swoich uczuć i tożsamości. Pełna humoru, ironii i satyry, „Maria†Holic” bawi i zaskakuje, jednocześnie subtelnie drwiąc z typowych schematów anime typu yuri, podkreślając tym samym absurdalność szkolnych romansów.

