W dystopijnym świecie przyszłości sport walki zwany Megalo Boxing zyskał ogromną popularność. Zawodnicy walczą z pomocą specjalnych egzoszkieletów wzmacniających ich siłę i szybkość. Główny bohater, znany jako Junk Dog (JD), jest młodym, utalentowanym bokserem, który z powodu trudnych warunków życiowych zmuszony jest do walk ustawianych. Sfrustrowany i pełen ambicji, JD postanawia rzucić wyzwanie obowiązującym normom, walcząc bez wspomagających egzoszkieletów pod imieniem „Joe”. Jego celem jest pokonanie najlepszych przeciwników i udział w prestiżowym turnieju Megalonia. „Megalo Box” w realistyczny, surowy sposób przedstawia motyw determinacji, honoru oraz autentycznej walki człowieka przeciw technologii i niesprzyjającym przeciwnościom losu.
