„Oedo wa Nemurenai!” toczy się na początku XVIII wieku, w okresie Kyouhou, kiedy kultura kupiecka zaczynała się rozwijać. W Yoshiwara, czerwonym dzielnicy świateł w Edo, znajduje się popularna kurtyzana o imieniu Usugumo. Jest córką prostitutek nawiązujących do chrześcijaństwa i Tokugawy Yoshimune, ósmego shoguna w Japonii. Nie jest jednak w stanie być ze swoim ojcem z powodu politycznych konfliktów tamtego okresu. Kiedy spotyka blondwłosego złodzieja, Kikunosuke, jej los zaczyna się zmieniać. Wraz z Kikunosuke, lekarzem Aoto Touichirou, który korzysta z nowoczesnej zachodniej medycyny, i swoim kotem, Kotetsu, Usugumo tworzy grupę złodziei, Kikugumi. W tym czasie pojawia się członek tajemniczej grupy, którego celem jest Usugumo.