„Vampire Knight” to historia pełna tajemnic i niewyjaśnionych spraw. Głównymi bohaterami są radosna Yuuki Cross i surowy Zero Kiryuu, członkowie komitetu dyscyplinarnego w Cross Academy. Szkoła podzielona jest na dwie klasy: Classę Dziennej i Klasę Nocną. Ich zadaniem jest utrzymanie porządku podczas zmiany klas. Choć może się to wydawać łatwe, Klasa Dzienna nie jest świadoma prawdy o Klasie Nocnej – jej przystojni uczniowie to wampiry.
Dziesięć lat temu, Yuuki została uratowana od ataku wampira przez Kaname Kurana, czystokrwistego wampira. Teraz, Kaname jest liderem Klasy Nocnej, a stanowisko Yuuki w komitecie dyscyplinarnym pozwala jej na ponowne spotkanie z nim, co komplikuje jej uczucia. Tymczasem, Zero żywi gorącą nienawiść do wszystkich wampirów i uważa, że nie mogą oni żyć w harmonii z ludźmi. Jednak tajemnica z przeszłości Zero wkrótce zagraża kruchemu pokoju w akademii, a rzeczy mogą już nigdy nie być takie same.