Isuca opowiada losy młodego chłopaka o imieniu Shinichirou Asano, który przypadkiem zostaje wciągnięty w walkę z nadprzyrodzonymi istotami. Z powodu problemów finansowych podejmuje się pracy jako pomoc domowa dla Sakuya Shimazu, nastolatki pełniącej rolę łowczyni demonów, dziedziczki starożytnego rodu specjalizującego się w eliminacji potworów nawiedzających świat ludzi. Wkrótce okazuje się, że Shinichirou sam posiada niezwykłe zdolności zdolne wzmacniać moc Sakuya podczas walk. Wspólnie stawiają czoła nadnaturalnym zagrożeniom, jednocześnie starając się rozwikłać tajemnicę dotyczącej Sakuyi oraz prawdziwego znaczenia tytułowej ISUCA. Seria łączy akcję, elementy nadprzyrodzone oraz komedię romantyczną, przedstawiając zarówno przygody związane z walką przeciw złym siłom, jak i rozwijające się między bohaterami relacje uczuciowe.

