Akcja anime toczy się w alternatywnej Japonii epoki Meiji, gdy narastają konflikty między tradycyjnym światem ludzi a światem yokai – duchów i demonów. Aby pogodzić zwaśnione światy oraz prowadzić sprawy dotyczące paranormalnych zjawisk, zostaje utworzona specjalna grupa składająca się zarówno z ludzi, jak i półduchów. Zakuro, dumna półdemoniczna dziewczyna obdarzona niezwykłą siłą i tajemniczym pochodzeniem, zostaje przydzielona do współpracy z Kei Agemakim – młodym porucznikiem, który boi się duchów. Mimo początkowych napięć i nieporozumień, Zakuro i Kei stopniowo uczą się współpracować, łącząc swoje siły w potyczkach ze złowrogimi demonami oraz rozwiązując liczne zagadki ze świata yokai. „Otome Youkai Zakuro” to historia pełna akcji, romansu oraz subtelnego humoru, w której przenikają się elementy folkloru, dramatyczne tajemnice z przeszłości postaci oraz zderzenie świata duchów z postępową kulturą współczesnej Japonii.

