„Strike the Blood” to historia o Kojou Akatsuki – zwykłym uczniu liceum w Dzielnicy Demonów na wyspie Itogami, którego spokojne życie kończy się po przypadkowym spotkaniu, które obdarza go niezwykłymi zdolnościami wampira. Kiedy zostało odkryte, że jest czwartym praojcem, niesamowicie potężnym wampirem, uznawanym przez wielu za legendę, bojąc się jego potencjału niszczycielskiego, Organizacja Króla Lwa wysyła do niego młodą szamankę-miecznik Yukinę Himeragi, aby go monitorować, a w razie zagrożenia zabić. Zmuszeni do współpracy okolicznościami, tworzą nieoczekiwany sojusz, walcząc o ochronę miasta przed chaosem, który zaczyna się zarysowywać.