Akcja „Strike the Blood III” ponownie rozgrywa się na Itogami, fikcyjnej sztucznej wyspie zamieszkiwanej przez ludzi oraz istoty nadnaturalne, gdzie granica między codziennością a mroczną fantastyką stale się zaciera. Kojou Akatsuki, uczeń liceum i jednocześnie najpotężniejszy na świecie czwarty przodek — legendarny wampir o niezwykłej sile — wraz z opiekującą się nim strażniczką Yukiną Himeragi znów stają w obliczu nowych zagrożeń. Kiedy tajemnicze siły rzucają wyzwanie ich pokojowemu życiu, Kojou musi chronić przyjaciół i miasto, często walcząc z własnymi demonami oraz próbując zapanować nad swoją nieokiełznaną mocą. Seria kontynuuje mieszankę wartkiej akcji, mrocznego klimatu fantasy, szkolnych elementów i lekkiego romansu, które stanowią o jej popularności. „Strike the Blood III” to historia walki o równowagę między prawdziwą naturą bohatera a odpowiedzialnością, jaką niesie bycie nosicielem niebezpiecznej potęgi.
