„Yozakura Quartet” to historia rozgrywająca się w świecie, który składa się z dwóch różnych rzeczywistości: świata ludzi i świata tajemniczych youkai. Między tymi światami znajduje się miasto Sakurashin, zbudowane w obrębie magicznej bariery stworzonej przez siedem magicznych drzew, nazywanych Siedmioma Filarami. Sakurashin jest domem zarówno dla ludzi, jak i youkai. Pokój między nimi utrzymuje Hizumi Life Counseling Office, na czele z nastolatkiem Akina Hiizumi, który posiada rodzinny dar „tuning”, pozwalający na trwałe odesłanie szkodliwych youkai do ich świata. Wspierają go dziewczyny, w tym 16-letnia youkai i burmistrz miasta, Hime Yarizakura, telepatka i spikerka miasta, Ao Nanami, a także pół-youkai, Kotoha Isone, która potrafi przywołać przedmioty, wymawiając ich nazwy. Kiedy w mieście pojawiają się nowi mieszkańcy, a zaczynają dziać się tajemnicze wydarzenia, to kwartet strażników musi nadal bronić Sakurashin i utrzymać delikatną równowagę pokoju między ludźmi i youkai.