Oryginalna historia rozgrywa się przed wydarzeniami, w których Mewtwo spotyka Satoshiego i jego przyjaciół w nadchodzącym filmie. Specjal skupia się na przeszłości Mewtwo, jej celach oraz drodze, którą przebyła, aby stać się najsilniejszym Pokémonem.
„Pokemon: Mewtwo – Kakusei e no Prologue” zabiera widzów w podróż do mrocznych zakamarków świata Pokémon, gdzie rodzi się pytanie o istotę potęgi i tożsamość. Tłem wydarzeń są tajemnicze laboratoria oraz rozległe, odludne tereny, na których Mewtwo uczy się rozumieć swoje miejsce w świecie. Jako stworzenie wykreowane przez człowieka, Mewtwo zmaga się z własnym istnieniem, pragnąc wyzwolić się spod kontroli ludzi i zdefiniować swoje przeznaczenie. Centralny konflikt opiera się na walce Mewtwo o wolność oraz zrozumieniu, czym jest siła – czy to władza, czy może samopoznanie. Seria utrzymana jest w klimacie refleksyjnym, z elementami akcji i dramatycznymi momentami, pozwalając widzom lepiej zrozumieć motywy jednego z najsłynniejszych Pokémonów.
