Tsuyokiss przedstawia historię licealisty Leo Tsushimy, spokojnego chłopaka otoczonego przez wyjątkowe dziewczyny o stanowczych i silnych osobowościach. Akcja rozgrywa się w Akademii Ryumei, szkole słynącej z wysokiego poziomu nauczania i barwnej społeczności uczniowskiej. Leo, dotychczas unikający większych problemów, nagle znajduje się w centrum uwagi, gdy do szkoły przenosi się jego dawna znajoma z dzieciństwa, Sunao Konoe. Ambitna, pełna energii dziewczyna marzy o stworzeniu szkolnego klubu teatralnego, lecz szybko popada w konflikt z przewodniczącą samorządu, dumną Erika Kiriya. Wkrótce Leo zostaje wciągnięty w rywalizację i problemy między tymi silnymi dziewczynami. Anime łączy lekki humor, niespodziewane zwroty akcji i elementy romansu, ukazując rozwijanie się uczuć głównych bohaterów oraz ich osobisty rozwój w gronie przyjaciół.