„Madonna” to anime o młodej nauczycielce o imieniu Mako, która dołącza do zespołu nauczycielskiego w liceum Gyunabe, dążąc do oświecenia umysłów młodzieży. Nie spodziewała się jednak, że trafi na klasę pełną osobliwców, z niepoprawnym delinkwentem Obayashim na czele. Walka z ich nieustającymi próbami upokorzenia jej i zdemaskowania przed całą szkołą sprawia, że Mako jest na skraju załamania. Sytuacja komplikuje się jeszcze bardziej, gdy dyrektor wpada na „genialny” pomysł, aby uczynić z niej nową trenerkę rugby.