„Mai-Otome” przenosi nas do Królestwa Windbloom, gdzie młoda Arika Yumemiya zapisuje się do Akademii Garderobe, aby zostać Otome – dziewicą, która dzięki zaawansowanemu sprzętowi HiME, otrzymuje zdolności destrukcyjne. Arika pragnie odnaleźć swoją matkę, Meister Otome, najwyższej rangi Otome, która służyła jako osobista ochrona i superbroń przypisanej narodowości.
W akademii, Arika zaprzyjaźnia się z wybitną uczennicą Otome, Nina Wáng, oraz obecną księżniczką królestwa, Mashiro Blan de Windbloom. Dzięki nim, Arika szybko przystosowuje się do życia w akademii, gdzie z zapałem trenuje, nawiązuje relacje społeczne i rozwija swoje umiejętności jako Otome.
Jednak dość szybko zda sobie sprawę, że proces stawania się Otome jest pełen niebezpieczeństw i niewygodnych układów politycznych. Czy jej determinacja pomoże pokonać liczne osobiste dylematy i poświęcenia na drodze do osiągnięcia celu?