„Mashiro no Oto” to opowieść o Setsu Sawamurze, który po śmierci swojego dziadka, legendarnego mistrza shamisen, Matsugorou Sawamury, ucieka do Tokio. Zrozpaczony Setsu, poszukuje w wielkim mieście inspiracji, aby odkryć swój unikalny styl gry na tym instrumencie. Jednak Tokio, zamiast pomóc, przytłacza go swoim gwarem. W trosce o syna, jego matka, Umeko, zmusza go do zapisania się do Akademii Umezono. Tam Setsu spotyka Shuri Maedę, dziewczynę zafascynowaną shamisenem i marzącą o odtworzeniu piosenki, którą jej babcia usłyszała wiele lat temu. Czy wraz z zaangażowaniem w klub szamisenu, Setsu odzyska miłość do tego instrumentu i odkryje swoje unikalne brzmienie?