„Megalo Box” to historia o młodym bokserze, znanym jako Junk Dog, który bierze udział w nielegalnych walkach w specjalnej formie boksu, gdzie bokserzy używają mechanicznych kończyn zwanych Gear, zwiększających ich prędkość i siłę. Zmuszony przez swojego szefa do przegrywania walk, Junk Dog ma szansę zmienić swoje życie, kiedy mistrz Megalo Box pod pseudonimem „Joe” pojawia się w jego podrzędnym ringu i rzuca mu wyzwanie. Porywając się na szansę, z pomocą kryminalnego syndykatu, który organizował jego symulowane walki, Junk Dog rozpoczyna walkę, aby stać się najmocniejszym bokserem w Megalonia, międzynarodowym turnieju Megalo Box.