„Tokyo Babylon 2021” opowiada o Subaru Sumeragim, trzynastym przywódcy potężnego klanu onmyouji, który póki co mieszka w Tokio ze swoją bliźniaczą siostrą Hokuto. Subaru jest uprzejmy i nieśmiały, podczas gdy Hokuto to prawdziwy wulkan energii, kochający projektować dla siebie i brata ekstrawaganckie stroje. Hokuto usilnie stara się ze sobą zeswatać Subarua i ich przyjaciela weterynarza, Seishirou Sakurazukę. Subaru pomaga ludziom rozwiązywać duchowe konflikty, które nawiedzają Tokio. Jego empatia jest tak duża, że cierpienie innych odczuwa jak swoje własne, co czyni go szczególnie podatnym na krzywdę w mieście, gdzie większość ludzi myśli przede wszystkim o sobie. Tymczasem, czy Seishirou jest odpowiednią osobą dla Subaru, czy może kryje mroczne tajemnice?