Naoki Kuzumi prowadzi zwyczajne życie i chodzi do spokojnej szkoły średniej. Wszystko zmienia się, gdy pewnego ranka na drodze do szkoły spotyka tajemniczą dziewczynę, Mikoto Amagasę, która wydaje się pochodzić z zupełnie innego miejsca i czasu. Niewyjaśnione zjawiska, zagadkowe wizje i zmiany w codziennej rutynie wciągają Naokiego oraz jego przyjaciół w serię romantycznych i pełnych humoru wydarzeń. Życie uczniowskie przeplata się tu z subtelnymi elementami nadprzyrodzonymi oraz podróżami w czasie, stopniowo odkrywając tajemnicę prawdziwego pochodzenia Mikoto. „Tsuki wa Higashi ni Hi wa Nishi ni: Operation Sanctuary” przedstawia ciepłą, romantyczną i lekko melancholijną atmosferę typowego anime obyczajowego, podszytą lekką nutą fantastyki.