„Xenosaga The Animation” to historia z roku T.C. 4767, cztery tysiące lat po opuszczeniu przez ludzi ich rodzinnej planety, Ziemi. Ludzkość zmaga się z wrogim, obcym gatunkiem Gnosis i gorączkowo szuka sposobów na pokonanie tego zagrożenia dla swojego istnienia. Rozwiązaniem była konstrukcja KOS-MOS – zaawansowanego androida, stworzonego przez inżyniera Vectora, Shion Uzuki. Jednak po zniszczeniu ich statku przez Gnosis, Shion i jej towarzysze znajdują się w samym środku bitwy, w której nie ma jasno określonych stron…