Zan Sayonara Zetsubou Sensei kontynuuje przygody Nozomu Itoshikiego – ekscentrycznego nauczyciela, który niezmiennie widzi świat w najciemniejszych barwach. Prowadzi on klasę 2-F, złożoną z jeszcze bardziej nietuzinkowych i oryginalnych uczniów niż wcześniej. Z każdym odcinkiem nauczyciel mierzy się z absurdem codziennego życia, próbując przekazać swoim podopiecznym zgubne aspekty społeczeństwa, jednak wszelkie jego starania zazwyczaj obracają się przeciwko niemu. Ilość nowych uczniów i znajomych sprawia, że jego życie staje się coraz bardziej szalone i pełne groteskowych sytuacji.
Akcja toczy się w typowej japońskiej szkole, jednak codzienność przenika tu czarny humor, satyra oraz surrealistyczna atmosfera. Centralnym konfliktem jest zderzenie ponurej filozofii Zetsubou-senseia z nietuzinkowymi, nierzadko optymistycznie zakręconymi uczniami. Seria pełna jest ironii, absurdu i błyskotliwych komentarzy społecznych, balansując pomiędzy komedią a refleksją nad ludzką naturą.
