„Appleseed XIII” dzieje się w futurystycznym mieście-państwie Olimpus, które zostało zbudowane po III wojnie światowej jako centrum stabilności i pokoju dla resztek ludzkości. Olimpus zarządzane jest przez potężną sztuczną inteligencję o nazwie Gaia, wspieraną przez genetycznie zmodyfikowanych mieszkańców – bioroidów. Jednak za pozornym spokojem kryją się napięcia społeczne, polityczne oraz rasowe pomiędzy ludźmi, bioroidami i cyborgami.
Historia skupia się na losach Deunan Knute oraz jej partnera i ukochanego, cyborga Briareosa. Razem są członkami specjalnych sił elitarnych E-S.W.A.T., odpowiedzialnych za bezpieczeństwo miasta. Ich misją jest ochrona Olimpus przed niebezpieczeństwami ze strony terrorystycznych ugrupowań jak Front Wyzwolenia Ludzkości i tajemniczy Argonautów. Narracja oscyluje między akcją, polityczną intrygą a osobistymi dramatami głównych postaci, ukazując ich walkę o zachowanie kruchego pokoju i poszukiwanie swojego Edenu w chaosie zdewastowanego świata.
