„Blame!” rozgrywa się w odległej przyszłości, wewnątrz gigantycznej konstrukcji zwanej „Miastem”, która ogarnia niemal cały Układ Słoneczny. Unikalny świat tej dystopii wypełniony jest bezkresnymi, nieprzeniknionymi poziomami strukturalnymi, zamieszkanymi przez garstki ludzi, cyborgi zwane Życiem Krzemowym oraz agresywnymi maszynami znanymi jako Strażnicy. Głównym bohaterem jest tajemniczy samotnik imieniem Killy, uzbrojony w potężną broń – Grawitacyjny Emiter Promienia. Podąża on w trudnej misji odnalezienia Genów Terminala Sieciowego – kluczowych elementów genetycznych, które umożliwiłyby ludziom ponowny dostęp do Netsfery, skomplikowanej sieci zarządzającej Miastem. Razem z wynalazczynią Cibo oraz grupą ocalałych wojowników Electro-Fishers, Killy próbuje powstrzymać bezładną ekspansję Megastruktury oraz brutalne działania Strażników. Mroczny i enigmatyczny nastrój narracji dopełnia intensywna walka o przetrwanie ludzkości w nieprzyjaznym świecie bez granic.
