„Chrno Crusade” to anime ambientowane w burzliwych latach 20-tych, kiedy to Stany Zjednoczone nawiedzały potężne demony. W odpowiedzi na to zagrożenie powstała święta organizacja Magdalene. Siostra Rosette Christopher, młoda i niepohamowana, oraz jej partner Chrno, reprezentują filię w Nowym Jorku. Ich zadaniem jest eksterminacja demonicznego niebezpieczeństwa, co czynią z niemałą skutecznością, mimo sporych zniszczeń, które powodują.
Kieruje nimi jednak mroczna przeszłość. Rosette, zabijając demony, ma nadzieję odnaleźć swojego zaginionego brata Joshuę, porwanego przez grzesznika i demona, Aiona. Chrno również ma z nim krwawą historię. Muszą stawić czoła narastającemu zagrożeniu demonów, jednocześnie próbując odnaleźć prawdę o zniknięciu Joshuy.