„Mai-HiME” to intrygująca historia Mai Tokiha i jej młodszego brata Takumiego, którzy rozpoczynają naukę w Akademii Fuuka. Podczas podróży na miejsce napotykają na dziewczynę dryfującą na otwartym morzu, Mikoto Minagi, która posiada zdolność przywoływania mechanicznych potworów. Okazuje się, że ma ona moc zwana HiME (Wysoko zaawansowane Materializujące Wyposażenie), która daje jej siłę do walki z mrocznymi stworami znanymi jako „Sieroty”. Mai odkrywa również, że jest HiME i musi dołączyć do 12 innych dziewcząt o podobnych zdolnościach, aby bronić szkoły i najbliższych przed nieznanym zagrożeniem.