Anime Ninja Kamui opowiada historię byłego ninja o imieniu Higan, który po ucieczce z klanu osiadł wraz z żoną i synem na amerykańskiej prowincji, skrywając się pod fałszywą tożsamością jako Joe Logan. Spokojne życie Logana zostaje brutalnie przerwane, gdy zabójcy z jego dawnego klanu odnajdują go i dokonują zemsty na nim oraz jego rodzinie, zabijając jego żonę i syna.
Pozostawiony na pewną śmierć, Higan powraca do swoich dawnych metod, by zemścić się na klanie, który niegdyś mu służył. W tej walce o przetrwanie i sprawiedliwość, Joe łączy siły z agentami FBI, Emma Samanda i Mike Moriss, którzy badają morderstwa jego rodziny. Porzucając swoją nową tożsamość, Higan ponownie przyjmuje dawną postać ninja, aby zniszczyć organizację, która przyniosła mu tyle cierpienia.
Seria przedstawia również różnorodnych bohaterów, w tym przedstawicieli klanu oraz ludzi, którzy stają na jego drodze w poszukiwaniu zemsty i prawdy.
