Gdy naukowcy odkrywają i wykorzystują skamielinę mitycznego Pokémona Mew, nieświadomie wywołują narodziny Mewtwo – legendarnego Pokémona, stworzonego jako narzędzie destrukcji. Jednak Mewtwo, stopniowo uświadamiając sobie swoje sztuczne pochodzenie i cel istnienia, zaczyna odczuwać pogardę wobec swoich twórców i pragnie zemsty. W samym środku jego gniewu znaleźli się Satoshi, Pikachu i ich przyjaciele, którzy zostają wciągnięci w niebezpieczną konfrontację. Stawka jest ogromna, a przyszłość świata Pokémon stoi pod znakiem zapytania. Bohaterowie będą musieli zmierzyć się z potęgą i gniewem Mewtwo, ale także pomóc mu odnaleźć sens własnego istnienia. Film przepełniony jest widowiskowymi pojedynkami, emocjonalną głębią oraz pytaniami o to, czym są tożsamość, przyjaźń i wolność – zarówno dla ludzi, jak i Pokémonów.
