„Blame! Special” przedstawia historię samotnego wojownika imieniem Killy, który przemierza monstrualną metropolię znaną jako Miasto. Ta niekończąca się, wielopoziomowa megastruktura pełna jest opuszczonych ruin, tajemniczych plemion oraz niebezpiecznych cyborgów. Główny bohater poszukuje rzadkiego genu Net Terminal – kluczowego elementu umożliwiającego ludziom dostęp do sieci Netsphere. Bez tego genu cywilizacja upadła, a maszyny zwane Strażnikami zaczęły bezwzględnie eliminować każdego, komu go brakuje.
Killy, uzbrojony w potężny emiter wiązki grawitacyjnej, wędruje przez kolejne poziomy Miasta, napotykając na swej drodze zarówno sprzymierzeńców, jak i wrogów. Wraz z inżynierką Cibo, próbuje ocalić resztki ludzkości i przywrócić porządek w pogrążonym w chaosie świecie. Serial charakteryzuje się niezwykle mrocznym, dystopijnym klimatem, skomplikowaną i spektakularną architekturą oraz intensywnymi scenami akcji. „Blame! Special” eksploruje tematy technologicznego upadku, izolacji oraz desperackiej walki o przetrwanie w nieprzyjaznym, cyberpunkowym środowisku.
