Keita Suminoe jest typowym licealistą wiodącym dość spokojne życie poza jednym nietypowym aspektem—jego dwie starsze przyrodnie siostry, Ako i Riko, darzą go otwarcie romantycznymi uczuciami. Chociaż nie są spokrewnieni więzami krwi, ich nieustanne zaloty, uwodzicielskie sceny i rywalizacja o uwagę Keity sprawiają, że chłopak stale boryka się ze skomplikowanymi emocjami oraz niekomfortowymi sytuacjami. Mimo starań o zachowanie dystansu wobec prowokacji rodzeństwa, codzienne życie chłopaka przeradza się w pełen komediowych incydentów chaos. „Kiss x Sis” przedstawia w humorystyczny, choć kontrowersyjny sposób losy bohatera rozdartego pomiędzy normami społecznymi a sympatią do sióstr; balansując na granicy romansu, komedii obyczajowej i lekkiego ecchi, seria stawia pytania o uczucia, tabu oraz granice rodzinnych relacji.

