Świat Shinkyoku Soukai Polyphonica Crimson S jest miejscem, gdzie muzyka splata się z magią, a potężne duchy zwane istotami duchowymi współistnieją z ludźmi i reagują na melodie odgrywane przez wirtuozów zwanych Dantystami. Historia skupia się na młodym studencie akademii muzycznej, Phoronie Tatara, który posiada niezwykle rzadki talent pozwalający mu korzystać z muzyki, by kontrolować duchy. Towarzyszy mu potężny duch Corticarte Apa Lagranges, nazywana „Crimson Annihilator”, z którą łączą go skomplikowane stosunki emocjonalne. Razem muszą stawić czoła nadchodzącemu zagrożeniu, które może zaburzyć delikatną równowagę między ludźmi a światem duchów. Polyphonica Crimson S, utrzymane w nastroju fantasy, dramatu oraz romansu, eksploruje więzy zaufania, lojalności oraz jej rolę w pokonywaniu przeciwności losu w świecie, w którym muzyka posiada niezwykłą siłę.