Takumi Tsuzuki jest zwyczajnym uczniem, który pomaga swojej opiekunce Otome prowadzić kawiarnię „Stray Cats”. Otome słynie ze swojej obsesji na punkcie pomagania innym i zbierania bezpańskich kotów. Pewnego dnia dziewczyna przynosi do domu tajemniczą nastolatkę o imieniu Nozomi Kiriya, która zachowuje się podobnie do zbłąkanego kota: jest cicha, zagubiona i samotna. Od tego momentu spokojne dotychczas życie Takumiego zamienia się w nieprzewidywalny chaos, wypełniony codziennymi szalonymi wydarzeniami, radosnymi emocjami i komedią pomyłek.
Mayoi Neko Overrun! przedstawia historię przyjaźni, komedii romantycznych komplikacji oraz perypetii grupy nastolatków prowadzących małą kawiarnię. Zderzenie różnych osobowości, niezwykłe sytuacje wynikające z życzliwości graniczącej z naiwnością Otome, oraz tajemnicza osobowość nowo przybyłej Nozomi tworzą lekki, humorystyczny ton, podkreślony uroczą i ciepłą stylistyką anime.
